HPV 檢測作為宮頸癌一線初篩方法的是與非

  • 時間:2015-10-15 14:17:57
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HPV 檢測作為宮頸癌一線初篩方法的是與非

      編者按:近期臨床上對 ATHENA 終點數據中 HPV 篩查策略的敏感性提出質疑,進而引發關于 HPV 檢測是否可用于宮頸癌一線初篩的討論。為此,CSCCP 主席、北京大學人民醫院魏麗惠教授對此帶來的困惑進行了深入探討。

      2015 年初,婦科腫瘤協會(SGO)和美國陰道鏡和宮頸病理協會(ASCCP)聯合發布《高危型人乳頭狀瘤病毒檢測(hrHPV)作為初篩方法用于宮頸癌篩查:過渡期臨床指導》(Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervicalcancer screening: Interim clinical guidance)。

      該文的發布,是 2014 年 cobas® HPV 被 FDA 批準可用于初篩之后,為指導實踐應用,代表著相關學術團體的 13 位專家回顧歷年相關文獻,共同討論制定的指導意見?!豆墑逼諏俅倉傅肌肥溝?HPV 作為初篩方法在美國的實踐有了學術指導性文件。

      推薦 hrHPV 初篩起始年齡為 25 歲,若初篩陰性,再次篩查間隔為 3 年;21 歲以上 25 歲以下女性繼續沿用現有的單獨細胞學篩查方案;HPV16/18 型陽性者,有高度的病變風險,應立即轉陰道鏡;而 HPV16   和 18 型之外的其它 12 種高危 HPV 陽性者,應結合細胞學進一步分流。該《過渡時期臨床指導》使美國對于預防宮頸癌的篩查方案由既往可供選擇的兩種,增加到三種。

      焦點一:HPV 初篩策略敏感性如此之低,能否勝任宮頸癌初篩?

      該指導意見和 2014 年 cobas® HPV 被 FDA 批準用于初篩的主要依據是美國本土最大的 FDA 注冊的前瞻性宮頸癌篩查臨床試驗 ATHENA 研究。ATHENA 研究終點數據顯示,三年作為一個篩查周期,三種不同的策略:細胞學篩查、細胞學聯合 HPV 策略(25-29 歲細胞學篩查;30 歲及以上細胞學 +HPV 雙篩)、HPV 初篩(HPV16、18 和其他 12 種高危亞型)對于 CIN3+ 的敏感性分別是 47.8%、61.7%、76.1%,特異性分別是 97.1%、94.6%、 93.5%。

      為何敏感性如此之低?以下數據同樣來源于 ATHENA 研究:對 ASC-US 人群進行分流,cobas® HPV 和 HC2 對 CIN3+ 的敏感性分別為 93.5%,91.3%;特異性分別為 69.3%,70.0%;陽性預測值 8.4%,8.5%;陰性預測值 99.7%,99.6%。為何都是敏感性,差別如此之大?后面數據顯示 cobas® HPV 與 HC2 方法檢測效力相當,基于此 2011 年 cobas® HPV 獲得美國 FDA 批準可用于細胞學 ASC-US 的分流檢測;可輔助細胞學聯合篩查用于 30 歲以上女性宮頸癌篩查。

      難以理解的是篩查策略敏感性如此之低,為何 FDA 竟然批準 cobas® HPV 用于初篩,并且學術團體也發布了相應的《過渡時期臨床指導》?

      分析兩組數據,不難發現其中的差別。前面的數據反映的是 3 年一個周期的宮頸癌篩查策略的敏感性,后面的數據反映的是檢測方法敏感性。HPV 檢測方法敏感性是指檢測人群 CIN3+ 病例中 HPV 陽性者所占的比例。策略敏感性為特定篩查策略檢出目標人群中 CIN3+ 病例的比例。

      篩查策略是由篩查方法、分流方法和篩查間隔所組成。ATHENA 研究中 HPV 初篩策略所采用的方法是 HPV 初篩,對于 HPV16 或 18 陽性者直接進行陰道鏡檢測。其他 12 型陽性者進行細胞學分流,細胞學陰性者,1 年復查;細胞學異常者直接進行陰道鏡檢查。部分病例在細胞學分流過程中漏診,造成高級別病變不能有效檢出,從而間接影響到 HPV 初篩策略敏感性。ATHENA 聯合篩查策略敏感性(61.7%)低于 HPV 初篩策略(76.1%),似乎與常理不符。

      現行美國指南對于聯合篩查結果細胞學陰性 HPV 陽性者有兩種選擇,1 年復查或進行 HPV16、18 分型檢測。ATHENA 研究設計遵循該指南,細胞學陰性 HPV 陽性者采用的是 1 年后復查而未進行分型檢測,同樣的細胞學問題影響到聯合篩查策略敏感性。ATHENA 研究細胞學篩查策略敏感性僅 47.8%。是否 ATHENA 研究中細胞學檢測實驗室水平太低不具有代表性呢?作為美國注冊的最大規模前瞻性實驗,為了更真實并且更具有代表性地反映美國細胞學檢查實際情況,ATHENA 研究選擇了 4 個美國 CAP 認證的實驗室進行細胞學檢查,采用 TBS 的報告方式。

      從終點研究結果我們看到的是,即便是在美國細胞學嚴格質量控制體系下,以細胞學為主體的篩查策略敏感性依然不容樂觀,HPV 初篩策略優于細胞學篩查策略。既然可以接受細胞學篩查作為宮頸癌篩查方法,還有什么理由可以拒絕優于細胞學的 HPV 檢測呢?實際上對于 HPV 作為初篩,我們更應該關注是否由于 HPV 的過度敏感而造成更多的陰道鏡檢查,以及由此可能造成的患者壓力過大和不必要的過度治療?

      ATHENA 研究 3 年最終結果顯示,相比單獨細胞學策略及聯合篩查策略,HPV 初篩策略不僅擁有更高的篩查敏感性,且每檢出一例 CIN3+ 所需陰道鏡檢查數量與聯合策略相似,從而支持 HPV 可作為除細胞學、細胞學 HPV 聯合檢測之外,另外一種可供選擇的方法。

      焦點二: HPV 用于宮頸癌一線初篩是否會造成 HPV 陰性病例的漏診?

      近期發表的一項研究對美國幾家癌癥注冊機構的 777 例宮頸癌組織標本進行了系統性評估,發現 91% 病例中存在致癌性 HPV?;褂寫罅炕諞皆旱幕毓誦允菀蠶允?HPV 陰性的宮頸癌并不罕見。HPV 初篩是否會漏診大量宮頸癌?已經公認,沒有任何一種方法可以檢測出所有的宮頸癌,包括細胞學 HPV 聯合篩查。

      在我們關注 HPV 陰性宮頸癌數據時,不容忽視其實驗設計。部分文章是從醫院診斷的 CIN 或癌病例中回顧性追溯細胞學和 HPV 結果。有些影響數據結果判斷的重要問題并沒有提及:患者醫院就診的病因是什么?是篩查異常轉診過來的,還是有臨床癥狀就診的?臨床就診患者行細胞學和 HPV 檢測,陽性檢出率和健康篩查人群不一樣。

      晚期宮頸癌患者,HPV 陰性和細胞學結果陰性都不少見,其中不乏取材問題造成的假陰性。尤其是目前部分 HPV 檢查方法不能評價取材標本是否合格滿意。美國目前批準的可以應用于宮頸癌篩查的 HPV 檢測有四種方法,但批準可以應用于一線宮頸癌篩查的方法只有 cobas® HPV 檢測。另外,普通人群篩查的目標是早期發現宮頸癌和癌前病變,客觀地看,宮頸浸潤癌不屬于普通人群篩查目標。

總結:

      臨床醫生不能忽視基于人群的篩查數據,它代表了一種普遍性,但也不能完全套搬用于臨床患者的疾病診治。前者是健康人群,而后者是有癥狀的個體。前者是在無癥狀人群中尋找可能的患者,而后者是在有癥狀個體中明確疾病來源。ATHENA 研究終點結果顯示:三組年齡大于等于 25 歲的細胞學陰性、HPV 陰性、細胞學和 HPV 均陰性人群,3 年 CIN3 及以上病變的累積發病率(cumulative incidence rate, CIR)分別為 0.8%、0.3%、0.3%。

      正如美國 ASCP 前任主席 Mark H. Stoler 在最新發表的文獻中提到的,盡管 HPV 檢測作為一線初篩具備 「科學、安全和簡單」的特點,但臨床上更應結合宮頸癌篩查的實際環境,采用多元化篩查策略,而不應過分強調 HPV 一線初篩與聯合篩查孰優孰劣。2015 年我國 CSCCP 第一屆會議中,魏麗惠教授強調我們更應該基于我國實情,普通人群中細胞學 HPV 聯合篩查短期內難以實現,我國更適用多元化的宮頸癌篩查策略。

       國外嚴謹的試驗設計和具有說服力的試驗結果,反映的是當地的情況,不一定適應于中國。尤其是近年我國 HPV 檢測技術飛速發展,臨床應用的檢測方法多達 60 余種,多數缺乏臨床驗證。檢測病毒并不是宮頸癌篩查的目標,篩查目的在于發現高級別及以上病變。如何規范 HPV 檢測市場是目前我國家藥監部門的關注重點。

 

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